Nebenwirkungen von Marcumar®

• Phenprocoumon (Wirkstoffname)
• Cumarine
• Vitamin K -Antagonisten (-Hemmstoffe)
• Antikoagulanzien
• Gerinnungshemmer

Nebenwirkungen (sog. UAW’s, unerwünschte Arzneimittelwirkungen) und Interaktionen mit anderen Medikamenten

Zu den häufigsten unterwünschten Wirkungen der Cumarin-Therapie gehören leichtere Blutungen mit Blutergussbildung (Hämatom).
In der Regel sind diese harmlos (2-5 % der Patienten), so dass das Absetzen des Medikaments ausreicht, bis die Konzentration der Gerinnungsfaktoren im Blut in zwei bis drei Tagen wieder ansteigt.
Bedrohlicher sind Blutungen aus den ableitenden Harnwegen oder im Magen, die insbesondere nach Überdosierung auftreten können.
Dann reicht die Zeitspanne bis zur Neusynthese der Gerinnungsfaktoren nicht aus und Vitamin K muss verabreicht werden, damit sofort in der Leber neue Gerinnungsfaktoren gebildet werden können.
Die Gerinnung normalisiert sich dann innerhalb weniger Stunden. In (seltenen) Notfällen, d.h. z.B. lebensbedrohlichen Blutungen innerhalb des Gehirns, werden die fehlenden Gerinnungsfaktoren direkt infundiert (über die Vene als Konzentrat verabreicht).

Eine ebenfalls sehr seltene, aber schwerwiegende Komplikation der Cumarintherapie wird durch die initial verstärkte Gerinnung ausgelöst:
Sehr kleine Gerinnsel (sog. Mikrothromben) verstopfen kleinste Venen und Kapillaren, die die Haut und das darunter gelegene (lat.: subcutane) Fettgewebe versorgen.
In der Folge sterben die betroffenen Zellen ab (medizinisch: Nekrose) und werden bläulich-schwarz. Diese Durchblutungsstörung tritt drei bis acht Tage nach Beginn der Behandlung mit Cumarinen / Marcumar^® auf und macht sich zu Beginn durch eine schmerzhafte Hautrötung bemerkbar.
Dann muss die Behandlung abgebrochen und mit Heparin, das allerdings nicht als Tablette eingenommen, sondern nur per Infusion direkt in die Vene gegeben werden kann, fortgesetzt werden.
Eine blau-gesprenkelte Verfärbung an den Fußsohlen oder Zehen kann auftreten, ist aber im Gegensatz zu den obig beschriebenen „Cumarin-Nekrosen“ harmlos und reversibel:
Dieses „Purple Toes Syndrome“ (englisch: Lila Zehen - Syndrom“) kann nach längerer, etwa drei bis achtwöchtiger Behandlung mit Cumarinen / Marcumar^® auftreten und bessert sich durch Hochlagern der Füße. Auch diese Nebenwirkung der Cumarin / Marcumar^®- Therapie ist selten.

In einer Umfrage vom Gesundheitsportal Sanego gaben 6% von 354 Personen eine Gewichtszunahme im Zuge einer Behandlung mit Marcumar® an. Inwieweit ein direkter Zusammenhang zwischen der Gewichtszunahme und dem Medikament vorhanden ist, ist nicht vollständig geklärt. Selten wurde Appetitmangel als Nebenwirkung beobachtet, dass wahrscheinlicher eher mit einer Gewichtsabnahme einhergehen würde. Da aber jeder individuell auf Medikamente reagiert, kann eine Gewichtszunahme nicht ausgeschlossen werden.

Die wichtigsten und häufigsten Nebenwirkungen im Rahmen einer Behandlung mit Marcumar® sind Blutungen. Diese kommen meist durch Überdosierung zustande. Im Prinzip können die Blutungen überall im Körper auftreten. Gelegentlich kann es zur Einblutungen in die Darmwand kommen. Rot oder schwarz verfärbter Stuhl kann auf Blutungen im Magen-Darm-Trakt hinweisen. Es sollte unbedingt mit dem Arzt Rücksprache gehalten werden.

Im Rahmen einer Behandlung mit Marcumar® ist eine Leberentzündung eine häufige Nebenwirkung. Sie kann mit oder ohne Gelbsucht auftreten. In manchen Fällen wurden als sehr seltene Nebenwirkung Lebergewebeschäden und ein Leberversagen beobachtet. In diesen Fällen machte das Leberversagen eine Leberverpflanzung erforderlich oder führte zum Tode. Dies kommt allerdings sehr selten vor. Regelmäßige Kontrollen der Leber- und Blutwerte und Gespräche mit dem Arzt bei Beschwerden oder Unsicherheiten verringern das Risiko.                                                                                                        

Gelegentlich treten bei einer Therapie mit Marcumar® Hautausschlag, rote Quaddeln in Form einer sogenannten Nesselsucht, Juckreiz und Hautentzündungen auf. Begleitend zu den Nebenwirkungen an der Haut kann es gelegentlich auch zu einem vorübergehenden diffusem Haarausfall kommen. Marcumar® hemmt alle Vitamin-K-abhängigen Faktoren. Damit hemmt es auch das sogenannte Protein C. Dieses Protein hat gerinnungshemmende Funktion. Sogenannte Hautnekrosen können aufgrund der kürzeren Halbwertzeit von Protein C im Vergleich zu den anderen Vitamin-K –abhängigen Faktoren entstehen. Denn bei Beginn der Behandlung mit Marcumar ® fällt zuerst der Protein-C-Blutspiegel  ab. Dadurch kann es zu Haut- oder Venenthrombosen kommen. Um dies zu verhindern wird Heparin anfangs mit verabreicht. Sehr selten können schwere Hautschäden mit permanenter Behinderung, oder als Todesfolge verzeichnet werden. Auch allgemein allergische Hautreaktionen wurden selten beobachtet.       

In einer Umfrage vom Gesundheitsportal Sanego gaben 6% von 354 Personen Müdigkeit als Nebenwirkungen im Zuge der Marcumartherapie an. Eventuell gibt es einen Zusammenhang mit einem veränderten Blutdruck seit der Therapie. Aber es ist auch möglich, dass die Müdigkeit von anderen Faktoren beeinflusst und verursacht wird. Je nachdem wie stark sich die Müdigkeit äußert, kann sie Auswirkungen auf die Konzentrationsfähigkeit der betroffenen Person haben. Eine ungenügende Konzentrationsfähogkeit kann die Aktivitäten des alltäglichen Lebens einschränken oder sogar zu einer Selbst- oder Fremdgefährdung verursachen. In diesen Fällen sollte unbedingt Rücksprache mit dem behandelnden Arzt gehalten werden.

Bei einer Umfrage vom Gesundheitsportal Sanego gab 1% von 354 Personen Impotenz als Folge der Marcumarbehandlung an. Inwieweit ein direkter Kontext zu dem Medikament und der Impotenz vorhanden ist oder ob andere Faktoren in Kombination eine Rolle spielen, ist noch unklar. Nicht alle Autoren geben Impotenz als eine Nebenwirkung im Rahmen einer Therapie mit Marcumar® an. Beispielsweise werden in der Gelben Liste und den Fachinformationen der Hersteller keine Erektionsstörungen als Nebenwirkungen bei einer Behandlung mit Marcumar® angegeben. In dem Buch „Manual der Impotenz“ schreibt der Autor Prof. H. Porst, dass unter Marcumar®, unter anderem, Erektionsstörungen möglich wären, aber der Wirkmechanismus unklar ist.

Lesen Sie mehr zum Thema unter: Ursachen für Erektionsstörungen

Bei der Behandlung mit Marcumar® zählt Blut im Urin zu einer sehr häufigen Nebenwirkung. Dies kann eventuell ein Zeichen einer Überdosierung sein. Die Verfärbungen des Urins können auf Blutungen im Urogenitaltrakt hinweisen. Daher sollten diese in jedem Fall dem behandelnden Arzt gemeldet werden. Eine Kontrolle der Blutgerinnungswerte und eventuell der Niere sind ratsam. Gegebenenfalls muss die Dosierung verändert werden.     

Nach monatelanger Anwendung von Marcumar® kann dies gelegentlich zu einer Knochenmasseverminderung oder einer sogenannten Osteoporose führen. Begründet ist dies dadurch, dass Marcumar® Vitamin K hemmt. Vitamin K ist für die Bildung der Knochenmatrix notwendig. Bei längerer Anwendung des Medikaments kann es folglich zu einer Störung im Knochenstoffwechsel kommen. Dies erhöht das Frakturrisiko, insbesondere bei Personen mit entsprechender Veranlagung. Allerdings kann eine Gabe von Vitamin K nicht umgekehrt die Knochendichte verbessern. 

Lesen Sie hier mehr zum Thema: Osteoporose

In einer Umfrage vom Gesundheitsportal Sanego gaben 2% von 354 Personen an, dass sie (vermehrt) seit einer Behandlung mit Marcumar schwitzen würden. Sie berichteten meistens, dass sie schneller schwitzen würden als vor der Zeit der Behandlung. Inwieweit ein direkter Zusammenhang zwischen dem Schwitzen und der Therapie mit Marcumar® besteht, ist nicht vollständig geklärt. Allerdings kann nicht ausgeschlossen werden, dass es durch das Medikament zu veränderten vegetativen Prozessen im Körper kommt. Folglich könnte dies auch Einfluss auf das Schwitzen nehmen.

In der Schwangerschaft dürfen Cumarine generell nicht verabreicht werden, da es sowohl in frühen Stadien der Kindesentwicklung zu schweren Schäden kommen kann („Embryopathien“, dritte bis achte Schwangerschaftswoche) als auch in den späteren, in der Regel nicht mehr so empfindlichen Entwicklungsstadien („Fetopathien“, ab der neunten Schwangerschaftswoche).
Mehr zu diesem Thema unter: Medikamente in der Schwangerschaft
Auch in der Stillzeit (siehe auch Stillen) muss alternativ Heparin verwendet werden, da Phenprocoumon (Marcumar^®) sich auch in der Muttermilch anreichert und so Blutungen beim Kind verursachen kann.
Die einzige Ausnahme stellt das kürzer wirksame Warfarin dar. Um gefährliche Blutungen durch Überdosierung zu vermeiden, muss auch die Wechselwirkung der Cumarine mit anderen Medikamenten beachtet werden:
Die gleichzeitige Gabe der nicht nur als Schmerzmittel, sondern auch zur vorbeugenden Gerinnungshemmung nach einem Herzinfarkt verwendeten Acetylsalicylsäure (ASS), führt zu erhöhten Konzentrationen der Cumarine im Blut und somit zur Wirksteigerung.
Den Grund dafür stellt die hohe Bindung beider Medikamentengruppen an Transport - Eiweiße im Blut dar.
Da Acetylsalicylsäure (Aspirin) die Cumarine von den Bindungsstellen an den Blutplasma- Eiweißen verdrängt, werden letztere vermehrt als ungebundene, aktive Form freigesetzt und können ihre gerinnungshemmende Wirkung entfalten. Zu einer Wirkverstärkung der Cumarine / Marcumar^® kommt es auch bei paralleler Einnahme von Medikamenten, die die Säureproduktion des Magens hemmen (Antazida; diese dienen der Vorbeugung und/oder Behandlung von Magengeschwüren) sowie von Aufnahmehemmstoffen von Gallensalzen (Beispiel: Colestyramin), die zur Behandlung eines erhöhten Cholesterinspiegels eingesetzt werden, da sie die Wiederverwertung von Gallensäuren im Körper blockieren und so den Cholesterinspiegel im Blut senken.
Ein weiterer Mechanismus der Wirkungssteigerung, der bei der Dosierung von Cumarinen / Marcumar^® zu beachten ist, stellt die Aktivitätssteigerung der die Cumarine / Marcumar^® abbauenden Leber - Enzyme durch andere Medikamente dar:
So sorgen z.B. das Allopurinol ein Medikament gegen die Gicht, einige Antibiotika und das gegen Herzrhythmusstörungen häufig eingesetzte Amiodaron (Cordarex) für eine Wirkverstärkung der Cumarine / Marcumar^®.
Von großer Bedeutung ist auch die Beeinflussung der gerinnungshemmenden Wirkung durch Vitamin K- reiche Ernährung (diese hemmt die Cumarin-Wirkung) bzw. Vitamin K- arme Ernährung ( die Folge ist eine verstärkte Blutungsneigung; diese kann auch durch Darmerkrankungen, Störungen der Fettverdauung ausgelöst sein.
Bei Neugeborenen, deren Leber noch nicht ausreichend Gerinnungsfaktoren bilden kann und die in den ersten Lebenstagen noch nicht ausreichend Vitamin K über die Muttermilch aufnehmen können, wird daher generell vorbeugend vor der vierten Lebenswoche die Gabe von Vitamin K empfohlen.)

Die am häufigsten verwendeten Antikoagulantien stellen neben den Cumarinen / Marcumar^® das ausschließlich intravenös verabreichbare Heparin sowie ein ursprünglich aus Blutegeln (wissenschaftlicher Name: Hirudo medicinalis) gewonnenes Mini-Eiweiß, das Hirudin, darDas in geringen Mengen auch vom Körper selbst hergestellte, elektrisch negativ geladene (und daher nicht über die Darmschleimhaut aufnehmbare) Heparin ist ein Gemisch aus zwei chemisch verschieden aufgebauten Zucker-Bausteinen (für Interessierte: ein sog. Disaccharid aus einem Glucosamin und einer Glucosuronsäure).
Die gerinnungshemmende Wirkung des Heparins besteht in der 1000 -fachen Wirkverstärkung (bzw. –beschleunigung) eines natürlicherweise im Blut vorkommenden Blutgerinnungshemmstoffs, dem Antithrombin (das in der Literatur oft kurz als AT bezeichnet wird). Antithrombin selbst hemmt das für die Blutgerinnung essentielle, die Blutplättchen mittels Fibrin zum Wundverschluss vernetzende Enzym Thrombin, indem es mit ihm inaktive Komplexe bildet.
Heparin selbst ist kein einheitlich aufgebautes Molekül, sondern kommt in verschiedenen Größen vor, so dass zwei Untergruppen mit verschiedenen Eigenschaften und Anwendungen unterschieden werden können: Einerseits die „unfraktionierten“ aus größeren Bausteinen bestehenden Heparine (ein Molekül ist zwischen 6.000 bis 30.000 mal so schwer wie ein einzelnes Wasserstoff-Atom), die zur Behandlung zur Lungenembolie, Beinvenenthrombose und bei Angina pectoris (s.o.) zur Gerinnungshemmung intravenös gegeben werden.
Andererseits gibt es „fraktionierte“, aufgrund ihrer kleineren Molekülgröße auch als „niedermolekular“ bezeichnete Heparine (diese sind immer leichter als 6000 Wasserstoffatome).
Die gegenüber den hochmolekularen Heparinen anderen chemische Eigenschaften begründen den immer häufigeren Einsatz dieser Medikamentengruppe: Sie müssen nur einmal täglich unter die Haut (medizinisch: subcutan) gespritzt werden, weshalb sie auch regelmäßig im ambulanten Bereich (z.B. beim Hausarzt) eingesetzt werden.
Des weiteren kommt es deutlich seltener zu unerwünschten Nebenwirkungen: Beispiele dafür sind neben den bei allen Gerinnungshemmstoffen möglicherweise auftretenden Blutungen das erhöhte Risiko für Osteoporose (Knochenschwund) und allergische Reaktionen.
Die Osteoporose ist eine Systemerkrankung des Skeletts, die durch verminderte Knochenmasse und Störung der Mikroarchitektur gekennzeichnet ist und die sich z.B. durch spontan auftretende Knochenbrüche bemerkbar macht, ohne dass ein vorangehendes Trauma / Unfall die Fraktur / Bruch erklären könnte.
Den besten Schutz vor dieser vor allem das weibliche Geschlecht betreffenden Erkrankung stellt die ausreichende Zufuhr von Kalzium mit der Nahrung dar (dieses ist vor allem in Milch enthalten) sowie die adäquate Versorgung mit Vitamin D (empfohlen wird, zweimal pro Woche Seefisch zu sich zu nehmen). Außerdem sollte auf ausreichend körperliche Bewegung geachtet werden, da diese Mineralisation des Knochens fördert.
Längere Mangelphasen an Geschlechtshormonen sollten vermieden werden; notfalls können die für den Knochenstoffwechsel benötigten Estrogene im Rahmen einer Hormonersatztherapie, z.B. bei Frauen nach der Menopause; substituiert werden.
Weitere Informationen finden Sie unter unserem Thema: Knochenschwund (Osteoporose)
Neben der Osteoporose stellen Unverträglichkeitsreaktionen dar, die in den letzten Jahren immer häufiger zu beobachteten waren:

Als „Heparin-induzierte Thrombozytopenien“, kurz HIT’s, werden zwei Krankheitsbilder bezeichnet, bei denen es bedingt durch eine Fehlsteuerung des eigenen Immunsystems zu Zerstörung von Blutplättchen kommt. Beim weniger gravierenden, reversiblen Typ 1 der HIT’s gehen meist frühzeitig zu Beginn der Heparin-Therapie bis zu 30 % der Plättchen verloren.
Schwerer, oft lebensbedrohlich, verläuft dagegen der bei ca. 0,5 bis 3 % nach dem fünften bis elften Tag nach Therapiebeginn auftretende Typ 2: Dabei zerstören körpereigene, durch Zellen des Immunsystems gebildete Eiweißstoffe, die sonst im Rahmen der Blutgerinnung miteinander vernetzten, Blutplättchen. Tödlich (in bis zu 30 % der Erkrankten) wirkt sich dabei weniger der starke Verlust an Blutplättchen aus (oft sinkt die in einem Mikro-Liter enthaltene Anzahl von normalerweise etwa 300.000 auf unter 50.000 ab), sondern die massive Freisetzung gerinnungsfördernder Substanzen aus den Gefäßwanden.
Daher stammt auch die Bezeichnung der HIT 2 als „White Clot Syndrom“, also „Weiße Klumpen Syndrom“: Gefäßverschlüsse der Arterien in dem an roten Blutplättchen verarmten Blut sowie Gerinnselbildung in Beinvenen und Lungenembolien können lebensgefährlich sein.
Um diese Komplikationen zu vermeiden, muss bei den ersten Warnzeichen einer HIT die Therapie sofort abgebrochen und mit einem anderen Gerinnungshemmer fortgesetzt werden.
Bewährt hat sich das früher aus Blutegeln gewonnene Hirudin, das heute auch gentechnisch hergestellt werden kann (die auf diesem Wege gewonnenen Stoffe wurden analog „Lepirudin“ und „Desirudin“ genannt).
Den bis zu 15 cm großen, olivgrün gefärbten Ringelwürmern dient das Hirudin zu Verflüssigung des Bluts ihrer Wirtstiere. Insbesondere in der Medizin des 19. Jahrhunderts war der Einsatz von Blutegeln zur Behandlung der verschiedensten Erkrankungen weit verbreitet; heute allerdings steht der Blutegel in Europa unter Naturschutz und darf nach dem Washingtoner Artenschutzabkommen nur mit besonderer Erlaubnis gesammelt werden. Ein Vorteil des Hirudins gegenüber den Heparinen besteht neben der Möglichkeit der Anwendung bei Patienten mit HIT 2 im schnellen Wirkeintritt und der allgemein guten Verträglichkeit, so dass unerwünschte Nebenwirkungen sehr selten sind.
Der Nachteil ist allerdings die schlechtere Steuerbarkeit: Anders als bei Heparinen existiert kein Gegenmittel, das eine vorzeitige Beendigung der Gerinnungshemmung ermöglichen würde (die Heparinwirkung kann durch Injektion des aus Lachsen gewonnenen Eiweißstoffs Protamin aufgehoben werden).

Lesen Sie viele weitere Informationen zu diesem Thema unter: Alternativen zu Marcumar^®