Grundsätzlich kann ein Lipom in jedem Alter entstehen. Man geht davon aus, dass es eine gewisse erbliche Prävalenz gibt. Das bedeutet, dass Patienten, deren Eltern oder Großeltern schon einmal ein Lipom hatten, wahrscheinlich im Laufe ihres Lebens ebenfalls ein Lipom entwickeln werden.

Bei einigen Patienten hat man eine Veränderung auf dem Chromosom 12 festgestellt. Da diese Veränderung jedoch nicht bei allen Patienten mit einem Lipom auftritt, ist es zweifelhaft, ob diese Genveränderung wirklich als Ursache für ein Lipom zu betrachten ist. Es könnte jedoch sein, dass es eine genetische Verlagerung gibt, die zur Entartung von Fettzellen führt.

Im Laufe der Embryonalentwicklung, also der Zeitraum, in dem das Kind in dem Bauch der Mutter entsteht, kommt es zu einer Reihe von Veränderungsprozessen. Dabei entwickelt sich aus einer Art von Stammzelle viele verschiedene Zellen, beispielsweise Zellen für den Muskelaufbau, Zellen für das Bindegewebe und Zellen für das Fettgewebe, sogenannte Adipozyten. Man geht davon aus, dass eine Ursache, die zu einem Lipom führt, eine Entartung dieser Zellreifung ist und dass es im Laufe des Lebens zu einem vermehrten Wandel von ehemaligen Stammzellen zu Fettzellen kommt.

Jedoch ist man sich noch nicht sicher, ob es sich um eine Vermehrung von Fettzellen handelt, also dass die Fettzellen an der Zahl zunehmen (Neoplasie, also Neubildungen) oder ob die bereits vorhandenen Fettzellen einfach sehr viel größer werden. Würde es sich um eine Zellzunahme handeln, würde man von einer Hyperplasie sprechen. An diesem Beispiel ist gut zu erkennen, dass über die tatsächliche Ursache eines Lipoms noch nicht viel Wissen vorhanden ist.

Wie bei den meisten Tumoren geht man bei der Entstehung eines Lipoms von einer multifaktoriellen Ursache aus. Die Entartung der Fettzellen (Adipozyten) ist zum einen scheinbar genetisch bedingt, zum anderen spielen Stoffwechselerkrankungen wie die Zuckerkrankheit (Diabetes mellitus) oder Fettstoffwechselstörungen (z.B. Hyperlipidämie), aber auch starke Prellungen oder Stöße eine Rolle bei der Entstehung eines Lipoms. In den letzten Jahren ist die Erforschung von psychischen und seelischen Einflüssen auf die Entstehung von gutartigen Tumoren wie dem Lipom aber auch bösartigen Tumoren (Krebserkrankungen) in den Vordergrund gerückt. Mit den psychischen Einflüssen versucht man sich zu erklären, warum von allen Menschen, die einer bestimmten Risikogruppe für eine bestimmte Tumorart angehören, nur wenige an Krebs erkranken und die meisten gesund bleiben. Bisher ist ein signifikanter Zusammenhang zwischen psychischen Eigenschaften oder Belastungen und dem Auftreten bestimmter Tumoren wie dem Lipom nicht nachgewiesen. In jedem Fall sind seelische Ursachen jedoch nicht allein für die Tumorentstehung ausreichend, sondern, sofern sie eine Rolle spielen, im Rahmen der multifaktoriellen Tumorentstehung als Ursache mitverantwortlich.