Non-Hodgkin-Lymphom

Die Non-Hodgkin-Lymphome umfassen eine große Gruppe verschiedener bösartiger Erkrankungen, die gemeinsam haben, dass sie von Lymphozyten ausgehen. Die Lymphozyten gehören zu den weißen Blutkörperchen, welche essentiell für das Immunsystem sind. Umgangssprachlich werden die Non-Hodgkin-Lymphome und das Hodgkin-Lymphom unter dem Lymphknotenkrebs zusammengefasst. Die Unterteilung in diese beiden Gruppen ist historisch begründet, wird aber auch heute noch angewandt. Die unterschiedlichen Non-Hodgkin-Lymphome unterscheiden sich in ihrer Bösartigkeit und in der Ursprungszelle.

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Es sind einige Faktoren bekannt, die bestimmte Non-Hodgkin-Lymphome begünstigen können. Zunächst zu nennen ist hierbei eine Zellschädigung. Diese kann durch vergangene Bestrahlungen oder Therapien mit Chemotherapeutika im Rahmen von früheren Krebserkrankungen ausgelöst werden. Da diese Therapien nicht ausschließlich ihre Wirkung im Tumor entfalten, werden auch gesunde Körperzellen geschädigt, wodurch sich ein Non-Hodgkin-Lymphom in der Folge ausbilden kann.

Weiterhin kann ein übermäßiger Kontakt zu Benzolen, die früher als Lösungsmittel angewandt wurden, zu einer Zellschädigung führen. Neben diesen globalen Ursachen gibt es auch Ursachen, die das Risiko für einzelne bestimmte Unterformen der Non-Hodgkin-Lymphome erhöhen. So kann zum Beispiel eine Infektion mit dem Ebstein-Barr-Virus, welcher das Pfeiffer-Drüsenfieber auslöst, oder eine HIV-Infektion ein Burkitt Lymphom begünstigen. Das Burkitt-Lymphom gilt als sehr aggressiv und geht von den sogenannten B-Lymphozyten aus. Auch Infektionen mit Bakterien, wie zum Beispiel dem Bakterium Helicobacter pylori können fördernd für ein bestimmtes Non-Hodgkin-Lymphom sein. Die Infektion löst eine Magenentzündung (Gastritis) aus und in späteren Verläufen kann sich daraus ein MALT-Lymphom (Mucosa Associated Lymphoid Tissue) entwickeln.

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Das klassische Symptom der Non-Hodgkin-Lymphome ist ein Lymphknoten, der über einen längeren Zeitraum geschwollen ist und nicht schmerzt. Diese lassen sich am Hals, in der Achsel oder in der Leiste häufig tasten. Weiterhin typisch ist die B-Symptomatik, welches eine Kombination aus den drei Symptomen Fieber, Gewichtsverlust und Nachtschweiß ist. In fortgeschrittenen Stadien kann es zu einer Vergrößerung der Milz kommen, sodass diese unter dem linken Rippenbogen tastbar sein kann. Diese Vergrößerung kann mit Schmerzen einhergehen. Ein weiteres spätes Symptom ist der Rückgang aller Blutzellen. Dies wird dadurch ausgelöst, dass durch das Fortschreiten der Erkrankung das Knochenmark geschädigt wird und somit die Bildung der Blutzellen eingeschränkt wird. Dies äußert sich dann mit einer Reihe von Symptomen, wie zum Beispiel Abgeschlagenheit und Schwäche, sowie spontanen Blutungen. Diese können sich mit Nasenbluten oder Zahnfleischbluten bemerkbar machen. Hinzu kommt eine Neigung zu häufigen Infektionen, da die Abwehrzellen des Körpers vermindert und teilweise verändert und dadurch funktionslos sind. In selteneren Fällen können Raumforderungen zum Beispiel im Hals-Nasen-Ohren-Bereich, im gesamten Verdauungstrakt oder auf der Haut auftreten.

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Nicht bei allen Non-Hodgkin-Lymphomen zeigen sich Veränderungen an der Haut und je nach Unterart des Non-Hodgkin-Lymphoms zeigen sich unterschiedliche Symptome an der Haut. Die chronisch lymphatische Leukämie zum Beispiel kann mit Juckreiz und chronischer Nesselsucht einhergehen. Die Nesselsucht zeigt sich an der Haut mit Rötungen und kleinen lokalisierten Schwellungen. Zudem kann es zu einer Rötung großer Flächen auf der Haut kommen (Erythrodermie) und es können Hautpilze auftreten. Vor allem bei älteren Patienten treten diese Symptome an der Haut auf. Bei den T-Zell-Lymphomen machen vor allem die Mycosis fungoides und das Sézary-Syndrom Symptome an der Haut. Bei der Mycosis fungoides zeigen sich erst gerötete Stellen mit Schuppung und ausgeprägtem Juckreiz. Diese entwickeln sich langsam zu sogenannten Placques. Eine Verdickung der Haut ist typisch. In späten Stadien kann man halbkugelige Hauttumore finden, welche an der Oberfläche offene Stellen zeigen. Die Mycosis fungoides kann in ein Sézary-Syndrom übergehen, welches mit flächenhaften Rötungen, starkem Juckreiz und übermäßiger Verhornung der Hände und Füße verläuft.

Die B-Symptomatik beschreibt einen Komplex aus drei Symptomen: Fieber, Gewichtsverlust und Nachtschweiß. Die Definition von Fieber ist in der Fachliteratur nicht immer stimmig. In der Regel spricht man von einem Fieber bei Körpertemperaturen, die über 38 Grad Celsius betragen. Das Fieber darf dabei nicht durch eine andere Erkrankung, wie zum Beispiel einen Infekt erklärbar sein.

Ein Gewichtsverlust von mehr als 10% des ursprünglichen Körpergewichtes innerhalb von sechs Monaten gehört ebenfalls zur B-Symptomatik. Als drittes Symptom ist ein Nachtschweiß vorhanden. Nachtschweiß beschreibt das schweißgebadete Aufwachen mitten in der Nacht. Oftmals berichten die Patienten, dass sie mehrfach in der Nacht ihren Schlafanzug oder das Bettzeug wechseln müssen. Der Begriff wurde durch die Ann-Arbor-Klassifikation geprägt. Bei einem Zusatz „A“ sind die genannten Symptome nicht vorhanden. Wird der Zusatz  „B“ benutzt, ist die Symptomtrias beim Patienten vorhanden. Das Vorhandensein einer B-Symptomatik wird in den meisten Fällen eher mit einer schlechteren Prognose verbunden, da sie ein Ausdruck für eine hohe Krankheitsaktivität des Tumors sind. Nach Einleitung der Therapie gehen sie im Normalfall zurück. Sollte dies nicht der Fall sein, muss die Therapie erneut überdacht und gegebenenfalls verändert werden, da eine bleibende B-Symptomatik eher für ein Nichtansprechen der Chemotherapie spricht.

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Die Lebenserwartung der einzelnen Non-Hodgkin-Lymphome ist sehr unterschiedlich, weshalb keine allgemeingültige Aussage gemacht werden kann. Sie hängt zum einen davon ab, wie bösartig und wie weit fortgeschritten das Non-Hodgkin-Lymphom beim Zeitpunkt der Diagnosestellung ist. Im Folgenden werden die Lebenserwartungen für einige geläufige Non-Hodgkin Lymphome angegeben.

• Das Follikuläre Lymphom hat eine Lebenserwartung von ungefähr 10 Jahren zum Zeitpunkt der Diagnose.
• Die Lebenserwartung beim Mantelzelllymphom liegt niedriger bei etwa 5 Jahren.
• Beim Multiplen Myelom spielen viele Faktoren in die Berechnung der Lebenserwartung hinein, sodass hier die Aussage schwierig ist. Im Besten Falle, bei jungen Patienten mit optimaler Therapie, überleben ca. 50% der Patienten die nächsten 10 Jahre.
• Das Burkitt-Lymphom kann bei einer späten Diagnosestellung innerhalb von Monaten zum Tode führe, wohingegen ein frühes Erkennen mit direkt angeschlossener Therapie eine gute Lebenserwartung zeigt. Diese gute Prognose wird allerdings verschlechtert, sobald ein Zweittumor auftritt, welches beim Burkitt-Lymphom nicht untypisch ist.
• Die Mykosis fungoides gehört zu den weniger bösartigen Lymphomen und daher ist die Lebenserwartung in frühen Stadien gut. Sollte es allerdings zum invasiven Wachstum in andere Organe hinein kommt, verschlechtert sich die Lebenserwartung deutlich.

Ausführliche Informationen finden Sie unter: Prognose bei einem Lymphom

Bei der Betrachtung der Heilungschancen muss man die Bösartigkeit des Non-Hodgkin-Lymphoms beachten. Bei den weniger bösartigen Lymphomen kann nur in frühen Stadien von einer Heilung ausgegangen werden. Durch das langsame Wachstum ist die Therapie sehr erschwert, sodass nur die kleinen Befunde noch mit der Bestrahlung komplett geheilt werden können. In den höheren Stadien gibt es keine Heilungschance mehr und dies ist auch nicht das Ziel der Therapie. Die bösartigen Non-Hodgkin-Lymphome sind in frühen Stadien zu einem sehr hohen Prozentsatz heilbar. Auch in fortgeschrittenen Stadien kann in bis zu 60% der Fälle von einer Heilung ausgegangen werden.

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Die Non-Hodgkin-Lymphome werden in vier Gruppen unterteilt. Man unterscheidet sie nach der Ursprungszelle in B-Zell- und T-Zell-Lymphome. Zudem wird eine weitere Unterscheidung bezüglich der Bösartigkeit (Malignität) unternommen. Die Namensgebung basiert häufig darauf, wie sich die Zellen bei dem spezifischen Lymphom bösartig verändern.

Zu den weniger bösartigen B-Zell Non-Hodgkin-Lymphomen gehören:

• chronische lymphatische Leukämie
• Haarzellleukämie,
• Morbus Waldenström,
• Multiples Myelom,
• Follikuläres Lymphom, 
• MALT-Lymphom
• Mantelzelllymphom.

Weniger bösartig bedeutet hierbei, dass die Lymphome ein langsameres Wachstum vorweisen. Allerdings ist daher auch eine Behandlung mit Chemotherapeutika eher schwierig, weil diese besser wirken, wenn es sich um schnellwachsende Tumore handelt.

Zu den bösartigeren B-Zell-Lymphomen zählen:

• Burkitt-Lymphom,
• diffuses-großzelliges B-Zell-Lymphom
• anaplastischesLymphom 

Das Burkitt-Lymphom ist häufig mit einer Infektion mit dem HI-Virus assoziiert. Die bösartigeren Lymphome zeigen ein schnelleres und invasives Wachstum. Aufgrund der hohen Teilungsrate der Zellen sprechen sie dafür gut auf Chemotherapie an.

Auch bei den T-Zell-Lymphomen gibt es viele Unterarten, die zu den weniger bösartigen Lymphomen zählen: 

• Mycosis fungoides
• das T-Zonen-Lymphom,
• die NK-Zell-Leukämie (Natürliche Killerzellen Leukämie),
• das Angioimmunoblastische T-Zell-Lymphom
• das Pleomorph-kleinzellige Lymphom.

Bei den bösartigen T-Zell-Lymphomen unterscheidet man zwischen dem anaplastischen-, lymphoblastischen- und immunoblastischen Lymphom.

Das B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom ist mit 30% das häufigste Non-Hodgkin-Lymphom. Es gehört zu den bösartigeren und aggressiveren Formen. Die Diagnose wird, wie bei den anderen Non-Hodgkin-Lymphomen auch, aus einer Kombination aus Arztgespräch mit klinischer Untersuchung der Lymphknoten, sowie Laborwerten und einer Lymphknotenbiopsie (Gewebeprobeentnahme) gestellt. In manchen Fällen wird auch eine Bildgebung durchgeführt.

Lesen Sie mehr zum Thema unter: Lymphknotenbiopsie

Im Gegensatz zu anderen Non-Hodgkin-Lymphomen gibt es beim B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom keinen speziellen Marker, den man zum Beispiel im Blut bestimmen könnte, um eine sichere Diagnose stellen zu können. Daher ist man auf eine Biopsie eines veränderten Lymphknotens angewiesen. Da es sich um ein bösartiges Non-Hodgkin-Lymphom handelt, welches mit einem schnellen Wachstum vergesellschaftet ist, geht man bei der Therapie fast immer von einer Heilung aus. Die Heilungsraten betragen ungefähr 50% bis 90%. Die Therapie besteht dabei aus einer Chemotherapie. Welche Chemotherapie gegeben wird, ist vom Alter und von einem bestimmten Risikograd abhängig, welcher im Rahmen der Diagnosestellung berechnet wird. In der Regel wird eine Kombination aus verschiedenen Chemotherapeutika mit einem speziellen Antikörper gegeben. Beim B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom liegt die 5-Jahresüberlebensrate zwischen 60% und 90%. Die Lebenserwartung ist von der genetischen Zusammensetzung des Tumors abhängig und wird durch Faktoren, wie hohes Alter, schlechter Allgemeinzustand und ein fortgeschrittenes Stadium gemäß der Ann-Arbor Klassifikation verschlechtert.

Die Auswahl der Therapie erfolgt danach, wie bösartig das Non-Hodgkin-Lymphom ist. Weniger bösartige Lymphome, die sich noch in frühen Stadien befinden und welche sich noch nicht signifikant ausgebreitet haben, werden nur bestrahlt, da eine Chemotherapie bei langsam wachsenden Lymphomen nicht ausreichend wirksam ist. Ist das Lymphom bereits im Körper weiter ausgebreitet, also in einem Stadium III oder IV nach Ann-Arbor, kann man nicht mehr von einer Heilung der Erkrankung ausgehen. In diesem Falle wird der Patient engmaschig überwacht und mögliche Symptome therapiert oder man kann eine Kombination aus verschiedenen Chemotherapeutika verwenden.

Die sehr bösartigen Non-Hodgkin-Lymphome werden alle in Heilungsabsicht behandelt. Dabei ist auch das Stadium nicht relevant. Die Therapie der Wahl ist eine Kombination aus mehreren Chemotherapeutika. Dies hat in Studien eine bessere Wirkung gezeigt, als die Anwendung von nur einem einzelnen Chemotherapeutikum. Neben den aufgeführten allgemeinen Therapieansätzen, gibt es bei bestimmten Unterarten der Non-Hodgkin-Lymphome spezifische Therapiepläne, die regelmäßig nach der aktuellen Studienlage aktualisiert werden. Dies ist zum Beispiel der Fall bei der chronisch lymphatischen Leukämie oder dem Multiplen Myelom.

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Eine Chemotherapie verfolgt das Ziel, den Teilungsprozess der bösartigen Zellen des Non-Hodgkin-Lymphoms zu unterbrechen. Die verschiedenen Chemotherapeutika setzen dabei an verschiedenen Stellen der DNA an, um an ihr Schäden zu verursachen. In der Folge geht die Zelle unter und wird abgebaut. Die Chemotherapie wirkt dabei nicht ausschließlich auf die entarteten Zellen sondern auch auf die gesunden Zellen des Körpers. Besonders betroffen sind zum Beispiel die Schleimhautzellen des Magen-Darm-Traktes und das Knochenmark. Durch den Untergang dieser Zellen kann man die Nebenwirkungen der Chemotherapie ableiten, welche unter anderem Durchfall, Abgeschlagenheit, Infektneigung und spontane Blutungen sein können. Bei vielen der Non-Hodgkin-Lymphome wird eine sogenannte Polychemotherapie nach dem CHOP-Schema verwendet. Es ist eine Kombination aus den folgenden Chemotherapeutika: Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednisolon. Die ersteren drei Medikamente gehören zu den Chemotherapeutika. Prednisolon ist ein Glukokortikoid, wie zum Beispiel auch Cortison.

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Die Stammzelltherapie kann erwogen werden, wenn trotz einer Chemotherapie keine Heilung des Non-Hodgkin-Lymphoms erzielt werden konnte. Man unterscheidet zwischen der autologen und der allogenen Knochenmarktransplantation. Bei der autologen Transplantation wird dem Patienten nach einer sehr starken Chemotherapie, die alle Lymphomzellen abtöten kann, sein eigenes Knochenmark übertragen, damit das blutbildende System im Knochenmark ersetzt wird. Bei der allogenen Transplantation erhält der Patient Knochenmark von einem fremden Spender, welcher in bestimmten genetischen Markern mit dem Patienten übereinstimmt.

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Die Bestrahlung erfolgt bei den weniger bösartigen Non-Hodgkin-Lymphomen. Als Bestrahlungsfeld werden die betroffenen Lymphknoten gewählt. Sollten andere Gewebe durch invasives Wachstum des Lymphoms aus dem Lymphknoten heraus auch betroffen sein, können diese ebenfalls bestrahlt werden. Die Strahlentherapeuten versuchen bei einer Bestrahlung eine wichtige Balance zu halten. Zum einen soll das betroffene Gewebe möglichst viel Strahlendosis erhalten, damit eine effektive Tumorbekämpfung ermöglicht wird. Zum anderen soll aber das umliegende Gewebe möglichst geschont werden. Sind die Knochen durch das Non-Hodgkin-Lymphom brüchig oder werden starke Schmerzen dort verspürt, kann auch hier die Bestrahlung helfen die Knochen wieder fester werden zu lassen und die Schmerzen zu lindern.  

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Die Diagnosestellung setzt sich aus verschiedenen Methoden zusammen. Zunächst können durch ein Gespräch mit dem Patienten und einer klinischen Untersuchung typische Befunde erhoben werden, wie zum Beispiel vergrößerte aber nicht schmerzhafte Lymphknoten am Hals oder in der Leistenregion. Eine B-Symptomatik (die Kombination aus Fieber, Nachtschweiß und Gewichtsverlust) spricht ebenfalls für das Vorhandensein einer bösartigen Erkrankung. Zusätzlich wird eine Blutuntersuchung gemacht und ein auffälliger Lymphknoten wird entnommen und anschließend mikroskopisch untersucht. Unter Umständen wird zur Komplettierung der Diagnosestellung eine bildgebende Untersuchung durchgeführt.

Im gewöhnlichen Blutbild wird untersucht, ob eine Vermehrung oder Verminderung der Lymphozyten vorhanden ist. Weiterhin wird geschaut, ob die anderen Blutzellen Auffälligkeiten zeigen, wodurch es zum Beispiel zu einer Blutarmut (Anämie) mit Abgeschlagenheit kommen kann. Ein Grund für eine Blutarmut ist ein Zerfall der roten Blutkörperchen, welches man auch im Blutbild nachweisen kann.

In den Blutwerten gibt es ebenfalls spezifische Werte, die bei Entzündungen ansteigen. In diesem Falle wären die Entzündungsparameter, wie zum Beispiel das CRP (C-reaktives Protein), erhöht. Es können auch spezifische Untersuchungen des Blutes gemacht werden, um die genaue Unterart des Non-Hodgkin Lymphoms näher zu bestimmen. Hierfür werden mit einer biochemischen Methode bestimmte Oberflächenproteine bestimmt, die bei der Unterscheidung helfen, ob das Non-Hodgkin-Lymphom von den B-Lymphozyten oder den T-Lymphozyten hervorgeht. Bei diesen beiden Gruppen handelt es sich um Untergruppen der Lymphozyten, die für das Immunsystem verschiedene Aufgaben erfüllen.

Die Stadien werden nach der Klassifikation nach Ann-Arbor eingeteilt.

Im Stadium I ist nur eine Lympknotenregion befallen oder ein Befall außerhalb der Lymphknoten (Extranodaler Befall), aber innerhalb von bestimmten Regionen vorhanden. Eine Lymphknotenregion bezieht sich auf festgelegte Gruppierungen von Lymphknoten, wie sie zum Beispiel am Hals, in der Achselhöhle oder in der Leiste zu finden sind. Die Milz wird als Organ des Immunsystems ebenfalls als Lymphknotenregion gewertet. Von einem Extranodalen Befall spricht man, wenn durch Nachbarschaftsbeziehungen entartete Zellen auf andere Gewebe übertreten.

Im Stadium II sind mindestens zwei Lymphknotenregionen oder benachbarte Regionen außerhalb der Lymphknoten befallen. Diese befinden sich aber alle entweder oberhalb oder unterhalb des Zwerchfelles. Dieses ist eine Membran aus Muskeln und Sehnen und trennt den Brustkorb vom Bauchraum.

Befinden sich die befallenen Lymphknoten oder der extranodale Befall auf beiden Seiten des Zwerchfelles, spricht man von Stadium III nach Ann-Arbor.

Stadium IV ist unabhängig vom Status der Lymphknoten und wird dann vergeben, wenn mindestens ein Organ befallen ist und dies nicht durch Nachbarschaftsbeziehungen zu erklären ist.

Eine Metastase ist laut Definition eine Absiedlung einer bösartigen Erkrankung in einem entfernten Organ. Die entarteten Zellen des Non-Hodgkin-Lymphoms befinden sich in aller Regel zunächst in den Lymphknoten. Sie können aber auch mit dem Blutstrom im gesamten Körper verteilt werden und sich an einem anderen Ort absiedeln. Betrifft dies ein beliebiges Organ des Körpers, würde man nach der Ann-Arbor-Klassifikation das Stadium IV zuteilen.

Bei den verschiedenen Non-Hodgkin-Lymphomen gibt es ein unterschiedlich hohes Risiko eines Erkrankungsrückfalles. Dieser ist häufig schwieriger zu therapieren und sollte mit einer strukturierten Nachsorge so früh wie möglich entdeckt werden. Durch die Verwendung von multiplen Chemotherapeutika erhöht sich das Risiko an einem zweiten Tumor im Laufe des Lebens zu erkranken. Typisch für diese Zweittumore sind Brustkrebs, Schilddrüsenkrebs oder die akute myeloische Leukämie, eine Form des weißen Blutkrebses. Eine Bestrahlung kann ebenfalls Spätfolgen auslösen. Betroffen sind die Organe, die sich in Nachbarschaft zu den bestrahlten Lymphknoten befinden. An der Haut kann eine Rötungen und Gewebeveränderungen wahrgenommen werden. In der Lunge kann es zu Entzündungen kommen, die mit Umbauprozessen und eventuell Atemnot einhergehen können. Möglich ist auch eine Schädigung des Herzens, sowie Übelkeit und Abgeschlagenheit.